Uvod
U farmaceutskom smislu, čista soba se odnosi na prostoriju koja ispunjava GMP aseptične specifikacije. Zbog strogih zahtjeva za unapređenje proizvodne tehnologije u proizvodnom okruženju, laboratorijska čista soba je poznata i kao "čuvar vrhunske proizvodnje".
1. Šta je čista soba
Čista soba, poznata i kao soba bez prašine, obično se koristi kao dio profesionalne industrijske proizvodnje ili naučnih istraživanja, uključujući proizvodnju farmaceutskih proizvoda, integriranih krugova, CRT, LCD, OLED i mikro LED ekrana itd.
Čista soba je dizajnirana da održava izuzetno niske nivoe čestica, kao što su prašina, organizmi u zraku ili isparene čestice. Konkretno, čista soba ima kontrolirani nivo kontaminacije, koji je određen brojem čestica po kubnom metru pri određenoj veličini čestica.
Čista soba se također može odnositi na bilo koji prostor u kojem su postavljene mjere za smanjenje kontaminacije česticama i kontrolu drugih parametara okoline kao što su temperatura, vlažnost i pritisak. U farmaceutskom smislu, čista soba je prostorija koja ispunjava zahtjeve GMP specifikacija definiranih u GMP aseptičnim specifikacijama. To je kombinacija inženjerskog dizajna, proizvodnje, završne obrade i operativne kontrole (strategije kontrole) potrebne za pretvaranje obične prostorije u čistu sobu. Čiste sobe se koriste u mnogim industrijama, gdje god male čestice mogu imati negativan utjecaj na proizvodni proces.
Čiste sobe variraju po veličini i složenosti i široko se koriste u industrijama kao što su proizvodnja poluprovodnika, farmaceutska industrija, biotehnologija, medicinski uređaji i biološke nauke, kao i u kritičnim procesima proizvodnje uobičajenim u vazduhoplovstvu, optici, vojsci i Ministarstvu energetike.
2. Razvoj čistih soba
Modernu čistu sobu izumio je američki fizičar Willis Whitfield. Whitfield, kao zaposlenik Sandia National Laboratories, dizajnirao je originalni dizajn čiste sobe 1966. godine. Prije Whitfieldovog izuma, rane čiste sobe često su se suočavale s problemima s česticama i nepredvidivim protokom zraka.
Whitfield je projektovao čistu sobu sa konstantnim i strogo filtriranim protokom zraka kako bi prostor bio čist. Većinu pogona za proizvodnju integriranih kola u Silicijumskoj dolini izgradile su tri kompanije: MicroAire, PureAire i Key Plastics. Proizvodile su laminarne jedinice, boksove za rukavice, čiste sobe i zračne tuševe, kao i hemijske rezervoare i radne stolove za "mokri proces" konstrukcije integriranih kola. Ove tri kompanije su također bile pioniri u korištenju teflona za zračne pištolje, hemijske pumpe, čistače, vodene pištolje i drugu opremu potrebnu za proizvodnju integriranih kola. William (Bill) C. McElroy Jr. radio je kao inženjerski menadžer, nadzornik sobe za crtanje, QA/QC i dizajner za ove tri kompanije, a njegovi dizajni su dodali 45 originalnih patenata tehnologiji tog vremena.
3. Principi protoka zraka u čistim prostorijama
Čiste sobe kontroliraju čestice u zraku korištenjem HEPA ili ULPA filtera, koristeći laminarni (jednosmjerni tok) ili turbulentni (turbulentni, nejednosmjerni tok) princip protoka zraka.
Laminarni ili jednosmjerni sistemi protoka zraka usmjeravaju filtrirani zrak u konstantnom toku prema dolje ili horizontalno do filtera koji se nalaze na zidu blizu poda čiste sobe ili recirkuliraju kroz podignute perforirane podne panele.
Laminarni sistemi protoka zraka obično se koriste u preko 80% plafona čistih prostorija kako bi se održao konstantan zrak. Nehrđajući čelik ili drugi materijali koji se ne rasipaju koriste se za konstrukciju laminarnih filtera i napa za protok zraka kako bi se spriječio ulazak viška čestica u zrak. Turbulentni ili nejednosmjerni protok zraka koristi laminarne nape za protok zraka i filtere nespecifične brzine kako bi zrak u čistoj prostoriji bio u stalnom kretanju, iako ne u istom smjeru.
Grubi zrak pokušava uhvatiti čestice koje se mogu nalaziti u zraku i usmjeriti ih prema podu, gdje ulaze u filter i napuštaju okruženje čiste sobe. Neka mjesta će također dodati vektorske čiste sobe: zrak se dovodi u gornje uglove prostorije, koriste se hepa filteri u obliku ventilatora, a mogu se koristiti i obični hepa filteri s ventilacijskim otvorima za dovod zraka. Otvori za povratni zrak postavljeni su u donjem dijelu druge strane. Odnos visine i dužine prostorije je uglavnom između 0,5 i 1. Ova vrsta čiste sobe također može postići čistoću klase 5 (klasa 100).
Čiste sobe zahtijevaju puno zraka i obično imaju kontroliranu temperaturu i vlažnost. Kako bi se smanjili troškovi promjene temperature ili vlažnosti okoline, oko 80% zraka se recirkulira (ako to karakteristike proizvoda dozvoljavaju), a recirkulirani zrak se prvo filtrira kako bi se uklonile čestice onečišćenja, a istovremeno se održava odgovarajuća temperatura i vlažnost prije prolaska kroz čistu sobu.
Čestice u zraku (kontaminanti) ili lebde okolo. Većina čestica u zraku se sporo taloži, a brzina taloženja zavisi od njihove veličine. Dobro dizajniran sistem za obradu zraka trebao bi dostavljati svjež i recirkulirani filtrirani čisti zrak u čistu prostoriju zajedno i odnositi čestice iz čiste prostorije zajedno. Ovisno o radu, zrak izvučen iz prostorije obično se recirkulira kroz sistem za obradu zraka, gdje filteri uklanjaju čestice.
Ako proces, sirovine ili proizvodi sadrže mnogo vlage, štetnih para ili gasova, ovaj vazduh se ne može recirkulisati nazad u prostoriju. Ovaj vazduh se obično ispušta u atmosferu, a zatim se 100% svjež vazduh usisava u sistem čiste sobe i tretira prije ulaska u čistu sobu.
Količina zraka koja ulazi u čistu sobu je strogo kontrolirana, a količina ispušnog zraka također je strogo kontrolirana. Većina čistih soba je pod pritiskom, što se postiže ulaskom u čistu sobu s većim dovodom zraka od zraka koji se ispuhuje iz čiste sobe. Viši pritisak može uzrokovati curenje zraka ispod vrata ili kroz neizbježne sitne pukotine ili otvore u bilo kojoj čistoj sobi. Ključ dobrog dizajna čiste sobe je pravilna lokacija usisa (dovoda) i ispuha (ispušta) zraka.
Prilikom planiranja čiste sobe, prioritet treba biti lokacija rešetki za dovod i odvod (povrat). Rešetke za ulaz (strop) i povrat (na nižem nivou) trebaju biti smještene na suprotnim stranama čiste sobe. Ako je potrebno zaštititi operatera od proizvoda, protok zraka treba biti usmjeren dalje od operatera. Američka FDA i EU imaju vrlo stroge smjernice i ograničenja za mikrobnu kontaminaciju, a mogu se koristiti i plenumi između uređaja za obradu zraka i filterske jedinice ventilatora te ljepljive prostirke. Za sterilne sobe koje zahtijevaju zrak klase A, protok zraka je od vrha prema dnu i jednosmjeran je ili laminaran, osiguravajući da zrak nije kontaminiran prije nego što dođe u kontakt s proizvodom.
4. Kontaminacija čiste sobe
Najveća prijetnja kontaminaciji čistih soba dolazi od samih korisnika. U medicinskoj i farmaceutskoj industriji, kontrola mikroorganizama je veoma važna, posebno mikroorganizama koji se mogu osloboditi s kože i taložiti u protoku zraka. Proučavanje mikrobne flore čistih soba je od velikog značaja za mikrobiologe i osoblje za kontrolu kvalitete kako bi procijenili promjenjive trendove, posebno za skrining sojeva otpornih na lijekove i istraživanje metoda čišćenja i dezinfekcije. Tipična flora čistih soba uglavnom je povezana s ljudskom kožom, a bit će prisutni i mikroorganizmi iz drugih izvora, kao što su okoliš i voda, ali u manjim količinama. Uobičajeni bakterijski rodovi uključuju Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium i Bacillus, a gljivični rodovi uključuju Aspergillus i Penicillium.
Postoje tri glavna aspekta za održavanje čistoće čiste sobe.
(1). Unutrašnja površina čiste sobe i njena unutrašnja oprema
Princip je da je odabir materijala važan, a svakodnevno čišćenje i dezinfekcija još važniji. Da bi se ispunila GMP i postigle specifikacije čistoće, sve površine čiste sobe trebaju biti glatke i hermetički zatvorene, bez vlastitog zagađenja, odnosno bez prašine ili krhotina, otporne na koroziju, lako se čiste, u suprotnom će stvoriti mjesto za razmnožavanje mikroba, a površina treba biti jaka i izdržljiva, bez pucanja, lomljenja ili udubljenja. Postoji niz materijala koje možete izabrati, uključujući skupe dagad obloge, staklo itd. Najbolji i najljepši izbor je staklo. Redovno čišćenje i dezinfekciju treba provoditi u skladu sa zahtjevima čistih soba na svim nivoima. Učestalost može biti nakon svake operacije, više puta dnevno, svaki dan, svakih nekoliko dana, jednom sedmično itd. Preporučuje se čišćenje i dezinfekcija operacionog stola nakon svake operacije, dezinfekcija poda svaki dan, dezinfekcija zida svake sedmice, a čišćenje i dezinfekcija prostora svaki mjesec u skladu sa nivoom čiste sobe i postavljenim standardima i specifikacijama, te vođenje evidencije.
(2). Kontrola zraka u čistoj sobi
Općenito, potrebno je odabrati odgovarajući dizajn čiste sobe, provoditi redovno održavanje i svakodnevno praćenje. Posebnu pažnju treba posvetiti praćenju plutajućih bakterija u farmaceutskim čistim sobama. Plutajuće bakterije u prostoru se ekstrahiraju pomoću uzorkivača plutajućih bakterija kako bi se izvukla određena količina zraka u prostoru. Protok zraka prolazi kroz kontaktnu posudu napunjenu specifičnim medijem za kulturu. Kontaktna posuda će uhvatiti mikroorganizme, a zatim se posuda stavlja u inkubator kako bi se prebrojao broj kolonija i izračunao broj mikroorganizama u prostoru. Mikroorganizme u laminarnom sloju također je potrebno detektovati pomoću odgovarajućeg uzorkivača plutajućih bakterija u laminarnom sloju. Princip rada je sličan principu uzorkovanja u prostoru, osim što tačka uzorkovanja mora biti postavljena u laminarnom sloju. Ako je u sterilnoj prostoriji potreban komprimirani zrak, potrebno je izvršiti i mikrobiološko testiranje komprimiranog zraka. Koristeći odgovarajući detektor komprimiranog zraka, pritisak komprimiranog zraka mora se podesiti na odgovarajući raspon kako bi se spriječilo uništavanje mikroorganizama i medija za kulturu.
(3). Zahtjevi za osoblje u čistim sobama
Osoblje koje radi u čistim sobama mora redovno prolaziti obuku iz teorije kontrole kontaminacije. Ulaze i izlaze iz čiste sobe kroz vazdušne komore, tuševe i/ili svlačionice, te moraju nositi posebno dizajniranu odjeću za pokrivanje kože i prirodnih zagađivača na tijelu. Ovisno o klasifikaciji ili funkciji čiste sobe, odjeća osoblja može zahtijevati samo jednostavnu zaštitu poput laboratorijskih mantila i kapuljača, ili može biti potpuno pokrivena i ne izlagati kožu. Odjeća za čiste sobe koristi se kako bi se spriječilo oslobađanje čestica i/ili mikroorganizama iz tijela nosioca i kontaminacija okoline.
Odjeća za čiste sobe sama po sebi ne smije ispuštati čestice ili vlakna kako bi se spriječila kontaminacija okoline. Ova vrsta kontaminacije osoblja može smanjiti performanse proizvoda u industriji poluprovodnika i farmaceutskoj industriji, a može dovesti i do unakrsne infekcije između medicinskog osoblja i pacijenata u zdravstvenoj industriji, na primjer. Zaštitna oprema za čiste sobe uključuje zaštitnu odjeću, čizme, cipele, pregače, pokrivala za bradu, okrugle šešire, maske, radnu odjeću/laboratorijske mantile, ogrtače, rukavice i navlake za prste, rukave te navlake za cipele i čizme. Vrsta odjeće za čiste sobe koja se koristi treba odražavati kategoriju čiste sobe i proizvoda. Čiste sobe niskog nivoa mogu zahtijevati posebne cipele s potpuno glatkim đonovima koji neće stajati na prašini ili prljavštini. Međutim, iz sigurnosnih razloga, đonovi cipela ne smiju predstavljati opasnost od klizanja. Za ulazak u čistu sobu obično je potrebna odjeća za čiste sobe. Za čiste sobe klase 10.000 mogu se koristiti jednostavni laboratorijski mantili, pokrivala za glavu i navlake za cipele. Za čiste sobe klase 100 potrebne su zavoji za cijelo tijelo, zaštitna odjeća s patentnim zatvaračem, zaštitne naočale, maske, rukavice i navlake za čizme. Osim toga, broj ljudi u čistoj sobi treba biti kontroliran, u prosjeku od 4 do 6 m2/osobi, a rad treba biti lagan, izbjegavajući velike i brze pokrete.
5. Uobičajeno korištene metode dezinfekcije za čiste sobe
(1). UV dezinfekcija
(2). Dezinfekcija ozonom
(3). Dezinficijensi za sterilizaciju plinom uključuju formaldehid, epoksietan, peroksisirćetnu kiselinu, karbolnu kiselinu i mješavine mliječne kiseline itd.
(4) Dezinficijensi
Uobičajena dezinfekcijska sredstva uključuju izopropil alkohol (75%), etanol (75%), glutaraldehid, hlorheksidin itd. Tradicionalna metoda dezinfekcije sterilnih prostorija u kineskim farmaceutskim fabrikama je fumigacija formaldehidom. Strane farmaceutske fabrike vjeruju da formaldehid ima određenu štetu za ljudski organizam. Sada uglavnom koriste prskanje glutaraldehidom. Dezinfekcijsko sredstvo koje se koristi u sterilnim prostorijama mora se sterilizirati i filtrirati kroz membranski filter od 0,22 μm u biološki sigurnosnom kabinetu.
6. Klasifikacija čistih soba
Čiste sobe se klasificira prema broju i veličini čestica dozvoljenih po volumenu zraka. Veliki brojevi poput "Klasa 100" ili "Klasa 1000" odnose se na FED-STD-209E, koji označava broj čestica veličine 0,5 μm ili većih dozvoljenih po kubnoj stopi zraka. Standard također omogućava interpolaciju; na primjer, SNOLAB se održava za čiste sobe klase 2000. Diskretni brojači čestica zraka s raspršivanjem svjetlosti koriste se za određivanje koncentracije čestica u zraku jednakih ili većih od određene veličine na određenom mjestu uzorkovanja.
Decimalna vrijednost se odnosi na standard ISO 14644-1, koji specificira decimalni logaritam broja čestica veličine 0,1 μm ili većih dozvoljenih po kubnom metru zraka. Tako, na primjer, čista soba ISO klase 5 ima maksimalno 105 čestica/m3. I FS 209E i ISO 14644-1 pretpostavljaju da postoji logaritamski odnos između veličine čestica i koncentracije čestica. Stoga, nulta koncentracija čestica ne postoji. Neke klase ne zahtijevaju testiranje za određene veličine čestica jer je koncentracija preniska ili previsoka da bi bila praktična, ali takve slijepe probe ne treba smatrati nulom. Budući da je 1 m3 približno 35 kubnih stopa, dva standarda su približno ekvivalentna pri mjerenju čestica veličine 0,5 μm. Običan zrak u zatvorenom prostoru je približno klase 1.000.000 ili ISO 9.
ISO 14644-1 i ISO 14698 su nevladini standardi koje je razvila Međunarodna organizacija za standardizaciju (ISO). Prvi se primjenjuje na čiste sobe općenito; drugi na čiste sobe gdje biokontaminacija može biti problem.
Trenutne regulatorne agencije uključuju: ISO, USP 800, Američki federalni standard 209E (prethodni standard, još uvijek u upotrebi). Zakon o kvaliteti i sigurnosti lijekova (DQSA) uspostavljen je u novembru 2013. godine kako bi se riješili smrtni slučajevi i ozbiljni neželjeni događaji uzrokovani miješanjem lijekova. Federalni zakon o hrani, lijekovima i kozmetici (FD&C Act) utvrđuje specifične smjernice i politike za formulacije za ljudsku upotrebu. 503A nadgleda ovlašteno osoblje (farmaceuti/ljekari) od strane državnih ili saveznih ovlaštenih agencija. 503B se odnosi na outsourcing ustanova i zahtijeva direktan nadzor od strane licenciranog farmaceuta i ne mora biti licencirana apoteka. Ustanove dobijaju licence putem Uprave za hranu i lijekove (FDA).
Smjernice EU o dobroj proizvođačkoj praksi (GMP) su strože od drugih smjernica i zahtijevaju čistu sobu za postizanje broja čestica tokom rada (tokom proizvodnje) i u mirovanju (kada se ne odvija proizvodnja, ali je klima-uređaj (AHU) u prostoriji uključen).
8. Pitanja početnika u laboratoriju
(1). Kako ulazite i izlazite iz čiste sobe? Ljudi i roba ulaze i izlaze kroz različite ulaze i izlaze. Ljudi ulaze i izlaze kroz zračne komore (neke imaju zračne tuševe) ili bez zračnih komora i nose zaštitnu opremu kao što su kapuljače, maske, rukavice, čizme i zaštitna odjeća. To se radi kako bi se smanjile i blokirale čestice koje ljudi unose u čistu sobu. Roba ulazi i izlazi iz čiste sobe kroz teretni kanal.
(2). Postoji li nešto posebno u vezi s dizajnom čistih soba? Izbor građevinskih materijala za čiste sobe ne bi trebao generirati nikakve čestice, tako da se općenito preferira epoksidni ili poliuretanski podni premaz. Koriste se polirani nehrđajući čelik ili pregradne ploče od mekog čelika s praškastim premazom. Pravougaoni uglovi se izbjegavaju zakrivljenim površinama. Svi spojevi od ugla do poda i od ugla do stropa moraju biti zapečaćeni epoksidnim brtvilom kako bi se izbjeglo taloženje ili stvaranje čestica na spojevima. Oprema u čistim sobama dizajnirana je da generira minimalnu kontaminaciju zraka. Koristite samo posebno izrađene krpe i kante. Namještaj u čistim sobama također treba biti dizajniran da generira minimalne čestice i da se lako čisti.
(3). Kako odabrati pravo dezinfekcijsko sredstvo? Prvo, treba provesti analizu okoliša kako bi se potvrdila vrsta kontaminiranih mikroorganizama putem praćenja okoliša. Sljedeći korak je utvrditi koje dezinfekcijsko sredstvo može ubiti poznati broj mikroorganizama. Prije provođenja testa letalnosti vremena kontakta (metoda razrjeđivanja u epruveti ili metoda površinskog materijala) ili AOAC testa, postojeća dezinfekcijska sredstva potrebno je procijeniti i potvrditi da su prikladna. Za ubijanje mikroorganizama u čistoj prostoriji, uglavnom postoje dvije vrste mehanizama rotacije dezinfekcijskih sredstava: ① Rotacija jednog dezinfekcijskog sredstva i jednog sporicida, ② Rotacija dva dezinfekcijska sredstva i jednog sporicida. Nakon što se utvrdi sistem dezinfekcije, može se provesti test baktericidne efikasnosti kako bi se obezbijedila osnova za odabir dezinfekcijskih sredstava. Nakon završetka testa baktericidne efikasnosti, potreban je terenski studij. Ovo je važno sredstvo za dokazivanje da li su standardni operativni postupci za čišćenje i dezinfekciju i test baktericidne efikasnosti dezinfekcijskog sredstva efikasni. Vremenom se mogu pojaviti prethodno neotkriveni mikroorganizmi, a mogu se promijeniti i proizvodni procesi, osoblje itd., tako da SOP-ovi za čišćenje i dezinfekciju moraju redovno biti pregledani kako bi se potvrdilo da li su i dalje primjenjivi u trenutnom okruženju.
(4). Čisti ili prljavi hodnici? Praškovi poput tableta ili kapsula su čisti hodnici, dok su sterilni lijekovi, tekući lijekovi itd. prljavi hodnici. Općenito, farmaceutski proizvodi s niskim sadržajem vlage poput tableta ili kapsula su suhi i prašnjavi, tako da postoji veća mogućnost značajnog rizika od unakrsne kontaminacije. Ako je razlika pritiska između čistog područja i hodnika pozitivna, prah će izaći iz prostorije u hodnik, a zatim će najvjerovatnije biti prebačen u sljedeću čistu prostoriju. Srećom, većina suhih preparata ne podržava lako rast mikroba, pa se, po pravilu, tablete i praškovi proizvode u čistim hodnicima jer mikroorganizmi koji plutaju u hodniku ne mogu pronaći okruženje u kojem mogu napredovati. To znači da prostorija ima negativan pritisak u odnosu na hodnik. Za sterilne (prerađene), aseptične ili farmaceutske proizvode s niskim biološkim opterećenjem i tekuće farmaceutske proizvode, mikroorganizmi obično pronalaze potporne kulture u kojima mogu napredovati, ili u slučaju sterilno prerađenih proizvoda, jedan mikroorganizam može biti katastrofalan. Stoga su ovi objekti često projektovani s prljavim hodnicima jer je namjera da se potencijalni mikroorganizmi drže podalje od čiste prostorije.
Vrijeme objave: 20. februar 2025.